Bien que l’écorce de quinquina était efficace pour le traitement du paludisme, sa composition complexe rendait son action difficile à prévoir. Deux jeunes chimistes pharmaceutiques français, Pierre Pelletier et Joseph Caventou, ont réussi à isoler pour la première fois le composé antipaludique pur et reproductible. (Image : wikimedia / Lithograph by N. E. Maurin / Domaine public & See page for author, CC BY 4.0
Bien que l’écorce de quinquina était efficace pour le traitement du paludisme, sa composition complexe rendait son action difficile à prévoir, entraînant des dosages inconstants et des effets thérapeutiques imprévisibles. Quel était donc le secret de cette mystérieuse poudre d’écorce et son efficacité antipaludique ?
Ainsi, à partir du milieu du XVIIIe siècle, chimistes et pharmaciens de toute l’Europe se sont attelés pendant plus de 70 ans à des recherches acharnées qui ont finalement porté leurs fruits en 1820. Cette année-là, deux jeunes chimistes pharmaceutiques français, Pierre Pelletier et Joseph Caventou, ont réussi à isoler pour la première fois, par des méthodes chimiques, le composé antipaludique pur et reproductible. Ils l’ont nommé quinine. Le terme quinine dérive du mot indigène sud-américain quina (écorce). Cette poudre cristalline miraculeuse, d’un blanc givré, est également connue en Chine sous le nom de « gel de quinquina ».
Ce fut la première fois dans l’histoire de l’humanité qu’un principe actif unique, à la structure bien définie et à l’efficacité thérapeutique prouvée, était clairement isolé d’une plante médicinale, une étape capitale. (Image : wikimedia / Science Museum Group Studio, CC BY-SA 4.0)
Ce fut la première fois dans l’histoire de l’humanité qu’un principe actif unique, à la structure bien définie et à l’efficacité thérapeutique prouvée, était clairement isolé d’une plante médicinale, une étape capitale. Il convient de noter que Pierre Pelletier et Joseph Caventou ont non seulement isolé la quinine, mais aussi, par la suite, une série d’alcaloïdes importants, dont la strophanthine, la caféine et la morphine, contribuant ainsi directement à la naissance de la chimie médicinale moderne.
Dès lors, la quinine remplaça la poudre d’écorce de quinquina comme traitement de choix contre le paludisme et devint indispensable aux armées opérant en régions tropicales, influençant parfois même le cours des guerres.
Dès lors, la quinine remplaça la poudre d’écorce de quinquina comme traitement de choix contre le paludisme et devint indispensable aux armées opérant en régions tropicales, influençant parfois même le cours des guerres. (Image : wikimedia / H. Zell, CC BY-SA 3.0 & See page for author, CC BY 4.0 & Unknown artistUnknown artist / Domaine public & Science Museum Group Studio, CC BY-SA 4.0)
Un tournant dans l’histoire avec le traitement du paludisme
Avant le XVIIIe siècle, la principale cause de mortalité parmi les troupes européennes en Afrique, le long des côtes ouest-africaines et en Asie du Sud-Est, n’était souvent pas le combat, mais le paludisme qui sévissait dans ces régions. Les colons européens, non habitués à l’environnement local, tombaient malades et mouraient en grand nombre, ce qui valut à de nombreuses régions le surnom de « cimetière des Blancs ».
Après la découverte de la quinine au début du XIXe siècle, l’armée britannique commença à la distribuer systématiquement, non seulement à des fins thérapeutiques, mais aussi préventives. Cela permit aux forces britanniques de maintenir des garnisons permanentes dans les zones à forte incidence de paludisme et de préserver leurs effectifs.
Les historiens disent souvent : « Ce n’est pas la mitrailleuse Maxim qui a conquis l’Afrique, mais la quinine ». Le rôle de la quinine pendant la Seconde Guerre mondiale en est un autre exemple frappant. Durant ce conflit, les forces américaines et japonaises s’affrontèrent dans des combats prolongés dans les jungles tropicales d’Asie du Sud-Est. Cette région, caractérisée par une chaleur étouffante, de vastes marécages et des nuées de moustiques, était l’une des plus touchées par le paludisme au monde. Le paludisme devint un « ennemi invisible ».
Avant la Seconde Guerre mondiale, les Néerlandais introduisirent le quinquina à Java, y établirent de vastes plantations et, grâce à la sélection variétale et aux techniques de purification chimique, finirent par contrôler l’approvisionnement mondial. (Image : wikimedia / See page for author, CC BY 4.0 & See page for author, CC BY 4.0 & See page for author, CC BY 4.0 & See page for author, CC BY 4.0)
En 1942, le Japon occupa rapidement les Indes orientales néerlandaises, paralysant ainsi le système médical allié. Pourquoi ? Avant la Seconde Guerre mondiale, plus de 90 % de la quinine naturelle mondiale provenait des Indes orientales néerlandaises (l’actuelle Indonésie), et plus particulièrement de Java, principal centre de production. À cette époque, les Néerlandais introduisirent le quinquina à Java, y établirent de vastes plantations et, grâce à la sélection variétale et aux techniques de purification chimique, finirent par contrôler l’approvisionnement mondial.
Les conséquences de la pénurie de quinine furent dramatiques et sanglantes sur les lignes de front des deux armées. À cette époque, les traitements alternatifs contre le paludisme n’étaient pas encore répandus et de nombreux soldats ignoraient comment se protéger des moustiques. De ce fait, le taux d’infection palustre parmi les troupes américaines dépassa un jour 80 %, et environ 60 000 soldats américains moururent du paludisme avant même d’avoir croisé un soldat japonais.
Le paludisme ralentit considérablement l’avancée américaine dans le Pacifique Sud-Ouest. La situation devint telle que le haut commandement allié donna un ordre clair : « Aucune opération offensive ne doit être lancée tant que le problème du paludisme ne sera pas résolu. » La pénurie de quinine a contraint l’armée américaine à agir : malgré les effets secondaires, il a fallu recourir à des antipaludiques de synthèse. L’Atabrine, médicament alternatif, a ainsi été déployée à grande échelle.
La quinine et les autres médicaments déterminaient la survie et la capacité d’une armée à atteindre le champ de bataille. (Image : wikimedia / See page for author, CC BY 4.0)
Le problème était sa mauvaise tolérance : nausées et vomissements, jaunissement de la peau et du blanc des yeux, voire troubles mentaux. Nombre de soldats recrachaient les comprimés en cachette. Face à cette situation, l’armée américaine a pris une mesure sans précédent : elle a utilisé des affiches, des caricatures et des films de propagande pour marteler le message aux soldats : « Si vous ne prenez pas vos médicaments, vous attraperez le paludisme ; si vous attrapez le paludisme, vous n’êtes plus soldat. »
Ils ont même militarisé et discipliné l’administration des médicaments : les soldats se rassemblaient à heures fixes, avalaient leurs pilules sur place, sous la supervision d’officiers. Il ne s’agissait plus d’une question médicale, mais d’une question de discipline militaire. Sur le champ de bataille tropical, celui qui maîtrisait le paludisme contrôlait véritablement l’armée. La quinine et les autres médicaments déterminaient la survie et la capacité d’une armée à atteindre le champ de bataille.
L’artémisinine : un nouvel antipaludique
Des années plus tard, un médicament miraculeux, l’artémisinine, a fait son apparition. Le chimiste médicinal chinois Tu Youyou a changé le monde avec un simple brin d’herbe. (Image : wikimedia / Bengt Nyman, CC BY-SA 4.0)
La quinine a été largement utilisée pour traiter le paludisme pendant plus de deux siècles, jusqu’en 1909, date à laquelle les moustiques vecteurs de la maladie ont développé une résistance. L’humanité avait un besoin urgent d’un nouvel antipaludique. Des années plus tard, un médicament miraculeux, l’artémisinine, a fait son apparition. Le chimiste médicinal chinois Tu Youyou a changé le monde avec un simple brin d’herbe.
En réalité, dès la dynastie Jin orientale (317-420 ap. J.-C.), les Formules d’urgence de Ge Hong mentionnaient l’utilisation de l’absinthe pour traiter le paludisme. (Image : wikimedia / Moreau.henri, CC BY 4.0)
En réalité, dès la dynastie Jin orientale (317-420 ap. J.-C.), les Formules d’urgence de Ge Hong mentionnaient l’utilisation de l’absinthe pour traiter le paludisme : « Prenez une poignée d’absinthe, faites-la tremper dans deux litres d’eau, pressez-en le jus et buvez-le ». Des textes médicaux ultérieurs incluaient également des formules pour traiter le paludisme en faisant bouillir de l’armoise ou en en préparant des pilules. Cependant, il fallut attendre plus de mille ans pour que l’expression « une poignée d’armoise » réapparaisse dans le Compendium de matière médicale, ouvrage de référence.
Lors de la compilation et de l’analyse de textes médicaux, Li Shizhen découvrit que les érudits antérieurs avaient distingué les variétés vertes et jaunes d’armoise. Par prudence, il répertoria l’« armoise » et l’« armoise à fleurs jaunes » comme des entrées distinctes et reproduisit la formule de Ge Hong, « une poignée d’armoise ». Toutefois, il n’en vérifia pas l’efficacité. Par conséquent, l’armoise demeura oubliée dans les archives.
Lors de la compilation et de l’analyse de textes médicaux, Li Shizhen découvrit que les érudits antérieurs avaient distingué les variétés vertes et jaunes d’armoise. Par prudence, il répertoria l’« armoise » et l’« armoise à fleurs jaunes ». (Image : wikimedia / Franz Eugen Köhler, Köhler's Medizinal-Pflanzen / Domaine public & (c) 2005 Zubro, CC BY-SA 3.0)
Séchées, les parties aériennes de la plante deviennent l’arme médicinale traditionnelle chinoise connue sous le nom d’Artemisia annua. Il ne faut pas la confondre avec la plante communément appelée qingsong.Pendant la guerre de Résistance, le paludisme faisait rage dans les régions reculées du Sud-Ouest et la quinine importée se raréfiait. La population se tourna alors vers la médecine traditionnelle chinoise. Le changshan, mentionné dans les textes médicaux à travers l’histoire comme une plante essentielle pour traiter le « paludisme avec alternance de frissons et de fièvre », apparut ainsi comme un candidat de choix.
L’équipe de recherche dirigée par Zhang Changshou (1929 - 2020), fondateur de la pharmacologie chinoise, isola les « alcaloïdes du changshan » et découvrit que leur efficacité surpassait même celle de la quinine. Une fois de plus, l’Artemisia annua fut une occasion manquée. Cependant, les alcaloïdes du changshan présentaient un inconvénient majeur : des effets secondaires importants, notamment de fortes nausées, des vomissements et des irritations gastro-intestinales. Cela limitait considérablement leur potentiel d’application clinique à grande échelle.
Le 23 mai 1967, un projet de recherche secret, baptisé Projet 523, fut officiellement lancé. Son objectif principal était de développer un nouveau traitement contre le paludisme afin d’aider les soldats nord-vietnamiens, soutenus par la Chine et l’Union soviétique, à réduire les pertes civiles dues au paludisme pendant la guerre du Vietnam.
En janvier 1969, Tu Youyou rejoignit l’équipe du Projet 523 et dirigea ses collègues dans le criblage de plantes médicinales traditionnelles chinoises à la recherche de nouveaux médicaments contre le paludisme à Plasmodium falciparum résistant à la chloroquine. Cependant, après avoir examiné plus de 100 échantillons de plantes médicinales traditionnelles chinoises, Tu Youyou n’avait toujours rien trouvé.
Un jour, alors qu’elle feuilletait à nouveau l’ouvrage Formules d’urgence de Ge Hong, une idée lui vint soudainement : les températures élevées lors du processus d’extraction auraient-elles pu détruire les composés organiques ? Elle décida donc d’essayer une méthode d’extraction utilisant des solvants à bas point d’ébullition. Et c’est ainsi que l’artémisinine, maintes fois négligée, a enfin été mise en lumière.
L’extrait d’armoise obtenu par l’équipe de Tu Youyou s’est révélé bien plus efficace que les échantillons obtenus précédemment par décoction à haute température. Cette étape cruciale a démontré que le problème ne résidait pas dans la plante elle-même, mais dans la méthode d’extraction, qui détruisait les principes actifs.
Si l’on se penche sur l’histoire du quinquina à la quinine et enfin à l’artémisinine, plus de 300 ans se sont écoulés depuis que l’empereur Kangxi a avalé ce sachet salvateur de poudre d’écorce de quinquina envoyé par le Roi Soleil. (Image : wikimedia / Author of Qing Dynasty / Domaine public)
Depuis, l’efficacité de l’artémisinine a été progressivement confirmée par des données cliniques à travers le monde. Utilisée en association avec d’autres traitements, l’artémisinine réduirait la mortalité globale due au paludisme de plus de 20 % et la mortalité infantile de plus de 30 %, contribuant ainsi de manière inestimable à la santé publique mondiale. Aujourd’hui, l’artémisinine est largement utilisée dans les régions du monde où le paludisme est endémique.
En 2015, Tu Youyou a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine pour cette découverte. Si l’on se penche sur l’histoire du quinquina à la quinine et enfin à l’artémisinine, plus de 300 ans se sont écoulés depuis que l’empereur Kangxi a avalé ce sachet salvateur de poudre d’écorce de quinquina envoyé par le Roi Soleil.
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